Περίοδος εναλλασσόμενης κυριαρχίας 1453-1479: Γατελούζοι – Ενετοί – Οθωμανοί
Εναλλασσόμενη Κυριαρχία
Από την διάλυση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας το 1453 και μέχρι το 1479 που ξεκίνησε η μακραίωνη οθωμανική κυριαρχία της Λήμνου, η εξουσία επί του νησιού εναλλάσσεται μεταξύ των Γατελούζων 1453-1456, Βενετών 1457-1459 / 1463-1479 και Οθωμανών 1459-1463.
Κυριαρχία των Γατελούζων
Η άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1453 σήμανε και το τέλος της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας που είχε διαρκέσει πάνω από 1000 χρόνια. Πολλοί κάτοικοι της Λήμνου φοβούμενοι τα επακόλουθα εγκατέλειπαν το νησί. Ο ιστορικός Κριτόβουλος, θέλοντας να σταματήσει τον ξεριζωμό του εντόπιου πληθυσμού έπεισε τους κατοίκους να μείνουν, μεσολάβησε στον Μωάμεθ Β΄ και κατάφερε να περιέλθει ολόκληρη η Λήμνος στην εξουσία των Γατελούζων της Λέσβου με τον όρο να πληρώνουν στους Τούρκους φόρο υποτέλειας. Δεσπότης της Λήμνου είχε οριστεί ο Νικολός Γατελούζος, αδελφός του ηγεμόνα της Λέσβου Δομένικου-Κυριακού. Η σκληρή διοίκηση όμως του Νικολού και η βαριά φορολογία ανάγκασαν τους Λημνίους να στείλουν κρυφά απεσταλμένους στον Μωάμεθ Β’ ζητώντας την αποστολή Τούρκου διοικητή στην θέση του Νικολού. Οι Τούρκοι έστειλαν αμέσως διοικητή τον Χαμζά Μπέη το Μάιο του 1456, μην χάνοντας την ευκαιρία να θέσουν μια ώρα αρχύτερα πόδι στο νησί.
Β’ Βενετική Κυριαρχία
Οι Βενετοί είχαν δεχτεί να συμμετάσχουν στην Σταυροφορία που ήθελε να ξεκινήσει ο Πάπας Κάλλιστος Γ΄ για την απελευθέρωση των εδαφών της βυζαντινής αυτοκρατορίας από τους Τούρκους με την ελπίδα να εδραιωθούν εκ νέου στο βορειοανατολικό Αιγαίο και να εκτοπίσουν τους Γενουάτες. Το 1457 ο στόλος των Σταυροφόρων με επικεφαλής τον Λουδοβίκο Σκαράμπη έπλευσε στην Λήμνο, πολιόρκησε το κάστρο της Μύρινας και το κατέλαβε χωρίς δυσκολίες επειδή ο Τούρκος διοικητής Μουράτ, έχοντας μόνο 100 στρατιώτες στην διάθεσή του, έκρινε ανώφελη την αντίσταση και προτίμησε την συνθηκολόγηση. Το νησί, εκτός του κάστρου του Κότσινα και της γύρω περιοχής (που είχε περιέλθει στην εξουσία των Γατελούζων μετά τον θάνατο της χήρας του Ιωάννη Ζ΄ Παλαιολόγου) πέρασε στην εξουσία των Βενετών, οι οποίοι όρισαν πολιτικό άρχοντα τον Λήμνιο Γεώργιο Παλαιολόγο- Κομνηνό Δρομοκαΐτη (ή Δρομοκάτη).
Η κατάληψη της Λήμνου από τους Βενετούς δεν θα μπορούσε να είχε επιτευχθεί, τουλάχιστον όχι με τόση ευκολία, χωρίς τη καταλυτική συμβολή αυτού του επιφανούς Λήμνιου. Ο Δρομοκαΐτης ήταν απόγονος μεγάλης βυζαντινής οικογένειας με μεγάλη επιρροή στους κατοίκους. Είχε κάνει κρυφή συμφωνία με τους Βενετούς να τους βοηθήσει να καταλάβουν την Λήμνο με αντάλλαγμα την διακυβέρνηση του νησιού. Κατόπιν της σύμφωνης γνώμης των κατοίκων του νησιού, είχε καταλάβει με τους άνδρες του τα άλλα κάστρα του νησιού και είχε προετοιμάσει το έδαφος για την έλευση των Βενετών.
Α’ Οθωμανική Κυριαρχία
Το 1459, ο ιστορικός Κριτόβουλος, επειδή έκρινε από την εξέλιξη των γεγονότων, ότι οι Τούρκοι θα επιτίθεντο στην Λήμνο στο τέλος του έτους, έπεισε τους Λημνίους, προκειμένου να αποφύγουν την καταστροφή που θα ακολουθούσε, να δεχτούν να παραδώσουν την κυριαρχία του νησιού στους Τούρκους, προτείνοντας για διοικητή τον Δημήτριο Παλαιολόγο, τον αδελφό του τελευταίου αυτοκράτορα του Βυζαντίου. Με την συναίνεση και την βοήθεια των κατοίκων ο Κριτόβουλος έδιωξε τις βενετικές φρουρές από τα άλλα κάστρα του νησιού και κατόπιν πολιόρκησε το κάστρο της Μύρινας. Ο Βενετός φρούραρχος Μικέλης, παρότι σχεδίαζε να αντισταθεί, μπροστά στην υπεροχή των στρατιωτικών δυνάμεων του Κριτόβουλου αναγκάστηκε να συνθηκολογήσει και να παραδώσει το κάστρο έναντι μεγάλης αμοιβής. Με αυτόν τον τρόπο η Λήμνος με ηγεμόνα τον Δημήτριο Παλαιολόγο, ο οποίος είχε έδρα την Αίνο της Ανατολικής Θράκης, έγινε φόρου υποτελής του Οθωμανικού κράτους έως το 1463.